Substantial undocumented infection facilitates the rapid dissemination of novel coronavirus (SARS-CoV2)

Si riporta qui la traduzione dell’articolo apparso sulla rivista scientifica Science https://science.sciencemag.org/content/early/2020/03/24/science.abb3221?fbclid=IwAR0Hl2vhBb5-EGbJqaSQZrOPaIwCpy60V6XYw63Cdn1qfZnhdZR2Ue0H15E

Il nuovo coronavirus emerso a Wuhan, in Cina (SARS-CoV2) alla fine del 2019, si è rapidamente diffuso in tutte le province cinesi e, dal 1 ° marzo 2020, in altri 58 paesi (1, 2). Gli sforzi per contenere il virus sono in corso; tuttavia, date le molte incertezze relative alla trasmissibilità e alla virulenza dei patogeni, l’efficacia di questi sforzi è sconosciuta.
La frazione di casi non documentati ma infettivi è una caratteristica epidemiologica critica che modula il potenziale pandemico di un virus respiratorio emergente (3-6). Queste infezioni prive di documenti spesso presentano sintomi lievi, limitati o assenti e quindi non vengono riconosciute e, a seconda della contagiosità e del numero, possono esporre al virus una porzione molto maggiore della popolazione di quanto altrimenti si verificherebbe. Qui, per valutare il pieno potenziale epidemico di SARS-CoV2, utilizziamo un modello di inferenza modello per stimare la contagiosità e la proporzione di infezioni non documentate in Cina nelle settimane precedenti e successive alla chiusura del viaggio dentro e fuori Wuhan.
Abbiamo sviluppato un modello matematico che simula la dinamica spazio-temporale delle infezioni tra 375 città cinesi (vedi materiali supplementari). Nel modello, abbiamo diviso le infezioni in due classi: (i) individui infetti documentati con sintomi abbastanza gravi da essere confermati, cioè infezioni osservate; e (ii) soggetti infetti privi di documenti. Queste due classi di infezione hanno velocità di trasmissione separate: β, la velocità di trasmissione dovuta a individui infetti documentati; e μβ, la velocità di trasmissione dovuta a soggetti privi di documenti, che è β ridotta di un fattore μ.
La diffusione spaziale di SARS-CoV2 nelle città viene catturata dal numero giornaliero di persone che viaggiano da città j a città i e da un fattore moltiplicativo. In particolare, il numero giornaliero di viaggiatori tra 375 città cinesi durante il periodo del Festival di Primavera (“Chunyun”) è stato derivato dai dati sulla mobilità umana raccolti dal Servizio basato sulla posizione di Tencent durante il periodo Chunyun 2018 (1 febbraio-12 marzo 2018) (7) . Chunyun è un periodo di 40 giorni — 15 giorni prima e 25 giorni dopo il capodanno lunare — durante il quale ci sono alti tassi di viaggio all’interno della Cina. Per stimare la mobilità umana durante il periodo Chunyun del 2020, iniziato il 10 gennaio, abbiamo allineato i dati Tencent 2018 sulla base dei tempi relativi al Festival di Primavera. Ad esempio, abbiamo utilizzato i dati sulla mobilità del 1 ° febbraio 2018 per rappresentare il movimento umano il 10 gennaio 2020, poiché questi giorni erano allo stesso modo distanti dal capodanno lunare. Durante il Chunyun del 2018, un totale di 1,73 miliardi di eventi di viaggio sono stati catturati nei dati di Tencent; mentre vengono segnalati 2,97 miliardi di viaggi (7). Per compensare la sottostima e riconciliare questi due numeri, è incluso un fattore moltiplicativo di viaggio, θ, che è maggiore di 1 (vedere materiali supplementari).
Per dedurre la dinamica della trasmissione SARS-CoV2 durante la fase iniziale dell’epidemia, abbiamo simulato osservazioni durante il 10-23 gennaio 2020 (ovvero il periodo precedente l’inizio delle restrizioni di viaggio, fig. S1) utilizzando un filtro iterato di regolazione del filtro-insieme Filtro Kalman ( IF-EAKF) framework (8-10). Con questo sistema combinato di inferenza del modello, abbiamo stimato le traiettorie di quattro variabili di stato del modello (Si, Ei, Iri, Iui: le sottopopolazioni sensibili, esposte, documentate infette e non documentate infette nella città i) per ciascuna delle 375 città , pur deducendo contemporaneamente sei parametri del modello (Z, D, μ, β, α, θ: il periodo medio latente, la durata media dell’infezione, il fattore di riduzione della trasmissione per le infezioni non documentate, la velocità di trasmissione per le infezioni documentate; la frazione di documentata infezioni e il fattore moltiplicativo del viaggio).
I dettagli sull’inizializzazione del modello, inclusa la semina iniziale di infezioni esposte e non documentate, sono forniti nei materiali supplementari. Per tenere conto dei ritardi nella conferma dell’infezione, abbiamo anche definito un modello di osservazione time-to-event usando una distribuzione Gamma (vedi materiali supplementari). In particolare, per ogni nuovo caso nel gruppo Iri, è stato generato un ritardo di segnalazione td (in giorni) da una distribuzione Gamma con un valore medio di Td. Nell’adattare sia i focolai sintetici che quelli osservati, abbiamo eseguito simulazioni con il sistema di inferenza del modello usando diversi valori fissi di Td (6 giorni ≤ Td ≤ 10 giorni) e diverse semine massime, Seedmax (1500 ≤ Seedmax ≤ 2500) (vedi materiali supplementari , fig. S2). Il posteriore adattamento del modello più adatto è stato identificato dalla probabilità logaritmica.

Per prima cosa abbiamo testato il framework di inferenza del modello rispetto a forme di modelli alternativi e utilizzando focolai sintetici generati dal modello in simulazione libera. Questi test hanno verificato la capacità del framework di inferenza del modello di stimare con precisione tutti e sei i parametri del modello target contemporaneamente (vedere metodi supplementari e figure da S3 a S14). In effetti, il sistema potrebbe identificare una varietà di combinazioni di parametri e distinguere i focolai generati con α elevato e basso μ da basso α e alto μ. L’identificabilità di questo parametro è facilitata dall’assimilazione dei dati dei casi osservati da più (375) città nel sistema di inferenza del modello e dall’incorporazione del movimento umano nella struttura del modello matematico (vedere metodi supplementari e figure. S15 e S16).
Successivamente abbiamo applicato il modello dell’inferenza del modello allo scoppio osservato prima delle restrizioni di viaggio del 23 gennaio, per un totale di 801 casi documentati in tutta la Cina, come riportato dall’8 febbraio 2020 (1). La Figura 1, da A a C, mostra simulazioni di casi segnalati generati utilizzando le stime dei parametri del modello più adatto. La distribuzione di queste simulazioni stocastiche cattura bene la gamma dei casi osservati. Inoltre, il modello più adatto cattura la diffusione di infezioni con il nuovo coronavirus (COVID-19) in altre città della Cina (fig. S17). La nostra stima mediana del numero riproduttivo effettivo, Re – equivalente al numero riproduttivo di base (R0) all’inizio dell’epidemia – è 2,38 (IC al 95%: 2,04 -2,77), indicando un’elevata capacità di trasmissione sostenuta di COVID-19 (Tabella 1 e Fig. 1D). Questa scoperta si allinea ad altre recenti stime del numero riproduttivo per questo periodo di tempo (6, 11–15). Inoltre, le stime mediane per i periodi latenti e infettivi sono rispettivamente di circa 3,69 e 3,48 giorni. Scopriamo inoltre che, tra il 10 e il 23 gennaio, sono stati segnalati solo il 14% (IC 95%: 10-18%) delle infezioni totali in Cina. Questa stima rivela un tasso molto elevato di infezioni non documentate: 86%. Questa scoperta è confermata in modo indipendente dal tasso di infezione tra i cittadini stranieri evacuati da Wuhan (vedi materiali supplementari). Si stima che queste infezioni non documentate siano state la metà contagiose per individuo rispetto alle infezioni riportate (μ = 0,55; IC al 95%: 0,46-0,62). Altri montaggi di modello realizzati utilizzando valori alternativi di Td e Seedmax o ipotesi distributive diverse hanno prodotto stime di parametri simili (figg. Da S18 a S22), così come le stime effettuate utilizzando una struttura di modello alternativa con periodi di infezione medi separati per infezioni non documentate e documentate (vedere metodi supplementari , tabella S1). Ulteriori test di sensibilità hanno indicato che α e μ sono identificabili in modo univoco data la struttura del modello e l’abbondanza di osservazioni utilizzate (vedere metodi supplementari e Fig. 1, E e F). In particolare, la Figura 1F mostra che i raccordi con la più alta probabilità di log sono centrati nelle stime CI al 95% per α e μ e scendono alla distanza dalla migliore soluzione di raccordo (α = 0,14 e μ = 0,55).

Simulazione di casi giornalieri segnalati in tutte le città (A), città di Wuhan (B) e provincia di Hubei (C). La casella blu e i baffi mostrano la mediana, l’intervallo interquartile e gli intervalli credibili del 95% derivati ​​da 300 simulazioni usando il modello più adatto (Tabella 1). Le x rosse sono casi segnalati quotidianamente. La distribuzione di Re stimata è mostrata in (D). L’impatto della variazione di α e μ su Re con tutti gli altri parametri mantenuti costanti ai valori medi della Tabella 1 (E). La linea continua nera indica combinazioni di parametri di (α, μ) che producono Re = 2.38. La combinazione di parametri stimata α = 0,14 e μ = 0,55 è indicata dalla x rossa; la casella tratteggiata indica l’intervallo credibile del 95% di tale stima. Probabilità logaritmica per simulazioni con combinazioni di (α, μ) e tutti gli altri parametri mantenuti costanti ai valori medi della Tabella 1 (F). Per ogni combinazione di parametri, sono state eseguite 300 simulazioni. La combinazione di parametri stimata più adatta α = 0,14 e μ = 0,55 è mostrata dalla x rossa (si noti che la x è tracciata nell’angolo inferiore sinistro del rispettivo pixel della mappa di calore, ovvero il pixel con la più alta probabilità di log); la casella tratteggiata indica l’intervallo credibile del 95% di tale stima.

Abbiamo anche modellato la trasmissione di COVID-19 in Cina dopo il 23 gennaio, quando sono state attuate maggiori misure di controllo. Queste misure di controllo includevano restrizioni di viaggio imposte tra le principali città e Wuhan; auto-quarantena e precauzioni di contatto sostenute dal governo; e altri test rapidi disponibili per la conferma dell’infezione (11, 12). Queste misure, insieme ai cambiamenti nel comportamento di ricerca medica a causa di una maggiore consapevolezza del virus e di un aumento del comportamento protettivo personale (ad esempio, indossando maschere facciali, distanza sociale, autoisolamento in caso di malattia), hanno probabilmente alterato le caratteristiche epidemiologiche dell’epidemia dopo il 23 Gennaio. Per quantificare queste differenze, abbiamo rivalutato i parametri di sistema utilizzando il framework di inferenza del modello e i casi giornalieri a livello di città segnalati tra il 24 gennaio e l’8 febbraio. Poiché la mobilità interurbana è stata limitata dopo il 23 gennaio, abbiamo testato due scenari di viaggio alterati: (i) scenario 1: una riduzione del 98% dei viaggi dentro e fuori Wuhan e una riduzione dell’80% dei viaggi tra tutte le altre città, come indicato da cambiamenti nell’indice di mobilità Baidu (16) (tabella S2); e (ii) scenario 2: un arresto completo del viaggio interurbano (cioè da θ a 0) (vedere metodi supplementari per maggiori dettagli)

I risultati dell’inferenza per il periodo dal 24 gennaio all’8 febbraio sono presentati nella Tabella 2, figg. Da S23 a S26 e tabella S3. Poiché le misure di controllo sono cambiate continuamente, presentiamo stime sia per il 24 gennaio-3 febbraio (Periodo 1) sia per il 24 gennaio-8 febbraio (Periodo 2). Per entrambi i periodi, il modello più adatto per lo Scenario 1 ha avuto un ritardo di segnalazione ridotto, Td, di 6 giorni (rispetto a 10 giorni prima del 23 gennaio), in linea con una più rapida conferma delle infezioni. Le stime della latenza e dei periodi infettivi erano simili a quelle fatte per il 10-23 gennaio; tuttavia, α, β e Re cambiarono notevolmente. La velocità di trasmissione dei casi documentati, β, è scesa a 0,52 (IC 95%: 0,39-0,71) durante il periodo 1 e 0,35 (IC 95%: 0,27-0,50) durante il periodo 2, meno della metà della stima prima delle restrizioni di viaggio (Tabella 2). La frazione di tutte le infezioni documentate, α, è stata stimata in 0,65 (IC al 95%: 0,60-0,69), ovvero il 65% delle infezioni è stato documentato durante il Periodo 1, rispetto al 14% prima delle restrizioni di viaggio, e è rimasto quasi lo stesso per il periodo 2. Il numero riproduttivo era 1,36 (IC al 95%: 1,14-1,63) durante il periodo 1 e 0,99 (IC al 95%: 0,76–1,33) durante il periodo 2, in calo da 2,38 prima delle restrizioni di viaggio. Mentre la stima della velocità di trasmissione relativa, μ, è inferiore rispetto a prima del 23 gennaio, la contagiosità delle infezioni non documentate, rappresentata da μβ, è stata sostanzialmente ridotta, probabilmente riflettendo che solo infezioni molto lievi e meno contagiose rimangono prive di documenti o che il comportamento protettivo individuale e le precauzioni di contatto si sono dimostrate efficaci. Stime di parametri simili sono ricavate nello scenario 2 (nessuna corsa) (tabella S3). Questi risultati di inferenza sia per il Periodo 1 che per il 2 dovrebbero essere interpretati con cautela in quanto il comportamento alla ricerca di cura e le misure di controllo erano continuamente in flusso in questi momenti.

Nel complesso, i nostri risultati indicano che una grande percentuale di infezioni da COVID-19 erano prive di documenti prima dell’implementazione delle restrizioni di viaggio e di altre misure di controllo rafforzate in Cina il 23 gennaio, e che una grande percentuale della forza totale dell’infezione era mediata da queste non documentate infezioni (Tabella 1). Questa elevata percentuale di infezioni non documentate, molte delle quali probabilmente non erano gravemente sintomatiche, sembra aver facilitato la rapida diffusione del virus in tutta la Cina. In effetti, la soppressione dell’infettività di questi casi non documentati nelle simulazioni di modelli riduce il numero totale di casi documentati e la diffusione complessiva di SARS-CoV2 (Fig. 2). Inoltre, il modello più adatto ha un ritardo di segnalazione di 9 giorni dall’infezione iniziale alla conferma; al contrario, i dati dell’elenco di linee per lo stesso periodo del 10-23 gennaio indicano un ritardo medio di 6,6 giorni dalla manifestazione iniziale dei sintomi alla conferma (17). Questa discrepanza suggerisce che lo spargimento pre-sintomatico può essere tipico tra le infezioni documentate. È stato dimostrato che la relativa tempistica della viremia e dell’inizio della diffusione e del picco rispetto all’insorgenza e al picco dei sintomi influiscono potenzialmente sul successo del controllo dell’epidemia (18).

I nostri risultati indicano anche che sarebbe necessario un radicale aumento nell’identificazione e nell’isolamento delle infezioni attualmente non documentate per controllare completamente SARS-CoV2. L’aumentata copertura delle notizie e la consapevolezza del virus nella popolazione generale hanno già probabilmente indotto un aumento dei tassi di ricerca di cure mediche per i sintomi respiratori. Inoltre, la consapevolezza tra gli operatori sanitari, i funzionari della sanità pubblica e la disponibilità di test di identificazione virale suggeriscono che è aumentata la capacità di identificare infezioni precedentemente perse. Inoltre, gli sforzi generali di risposta della popolazione e del governo hanno aumentato l’uso di maschere facciali, viaggi limitati, ritardi nella riapertura della scuola e sospetti isolati, il che potrebbe ulteriormente rallentare la diffusione di SARS-CoV2.

Insieme, si prevede che queste misure aumenteranno i tassi di segnalazione, ridurranno la percentuale di infezioni non documentate e diminuiranno la crescita e la diffusione dell’infezione. In effetti, la stima delle caratteristiche epidemiologiche dell’epidemia dopo il 23 gennaio in Cina, indica che gli sforzi di controllo del governo e la consapevolezza della popolazione hanno ridotto il tasso di diffusione del virus (ovvero, β inferiore, μβ, Re), aumentato il tasso di segnalazione e ridotto l’onere per i sistemi sanitari già troppo estesi.

È importante sottolineare che la situazione sul campo in Cina sta cambiando di giorno in giorno. Nuove restrizioni di viaggio e misure di controllo sono state imposte alle nuove popolazioni in diverse città e questi effetti in rapida variazione rendono difficile una certa valutazione delle caratteristiche epidemiologiche dell’epidemia. Inoltre, la segnalazione di inesattezze e il cambiamento del comportamento in cerca di assistenza aggiungono un altro livello di incertezza alle nostre stime. Mentre i dati e i risultati presentati qui indicano che le restrizioni di viaggio e le misure di controllo hanno ridotto considerevolmente la trasmissione SARS-CoV2, se questi controlli sono sufficienti per ridurre Re al di sotto di 1 per il periodo di tempo necessario per eliminare la malattia localmente e prevenire un focolaio di rimbalzo dopo il controllo le misure sono rilassate non è chiaro. Inoltre, misure di controllo e restrizioni di viaggio simili dovrebbero essere attuate al di fuori della Cina per prevenire la reintroduzione del virus.

I risultati per il 10-23 gennaio 2020 delineano le caratteristiche del SARS-CoV2 che si muove attraverso una società sviluppata, la Cina, senza importanti restrizioni o controlli. Questi risultati forniscono una valutazione di base della frazione di infezioni non documentate e della loro relativa infettività per un tale ambiente. Tuttavia, le differenze nell’attività di controllo, nella sorveglianza e nei test virali, nella definizione e nella segnalazione dei casi avrebbero probabilmente un impatto sui tassi di documentazione dell’infezione. Pertanto, i risultati chiave, secondo cui l’86% delle infezioni non sono documentati e che, per persona, queste infezioni non documentate erano contagiose del 55% rispetto alle infezioni documentate, potrebbero spostarsi in altri paesi con pratiche di controllo, sorveglianza e comunicazione diverse.

I nostri risultati sottolineano la gravità e il potenziale pandemico di SARS-CoV2. Anche il virus dell’influenza pandemica H1N1 del 2009 ha causato molti casi lievi, si è diffuso rapidamente a livello globale e alla fine è diventato endemico. Attualmente, ci sono quattro ceppi endemici di coronavirus che circolano attualmente nelle popolazioni umane (229E, HKU1, NL63, OC43). Se il nuovo coronavirus segue il modello dell’influenza pandemica H1N1 del 2009, si diffonderà anche a livello globale e diventerà un quinto coronavirus endemico all’interno della popolazione umana.

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